Электронная аптека Поиск по текстам Главная страница

РАПАМУН (RAPAMUNE)

Sirolimus


Производитель:
WYETH LABORATORIES

Состав и форма выпуска

Раствор для приема внутрь1 мл
сиролимус1 мг

Прочие ингредиенты: полисорбат 80, Фосал 50 ПГ (фосфатидилхолин, пропиленгликоль, монодиглицериды, этанол (1.5%-2.5%)), жирные кислоты сои, аскорбилпальмитат.
60 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с адаптером, шприцами пластиковыми и колпачками (30 шт.) - пачки картонные (1) - коробки картонные.
150 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с адаптером, шприцами пластиковыми и колпачками (30 шт.) - пачки картонные (1) - коробки картонные.

Регистрационный номер №:
р-р д/приема внутрь 1 мг/1 мл: фл. 60 мл и 150 мл - П №013700/01-2002 07.02.02

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Ингибирует активацию Т-клеток, вызванную большинством стимулов, за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Рапамун связывается со специфическим цитозольным белком - иммунофилином, FK связывающим белком–12 (FKPB-12). Комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR), выполняющего основную роль в клеточном цикле. Ингибиция mTOR приводит к блокировке нескольких специфических путей преобразования сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, что, в свою очередь, приводит к иммуносупрессии.
В исследованиях на животных Рапамун оказывал прямое воздействие на активацию Т- и В-клеток, что приводило к подавлению иммунологических реакций таких, как отторжение аллогенного трансплантата.
Режим поддерживающей терапии, включающий Рапамун без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследование входили пациенты, получившие аллогенный трансплантат почки от умершего или живущего донора. Кроме того, были включены пациенты с повторными трансплантациями, при условии, что срок жизни предыдущего трансплантата был как минимум 6 месяцев.
Циклоспорин не отменялся у пациентов с острым отторжением 3 степени по шкале Banff, зависимых от гемодиализа, с креатинином сыворотки более 400 мкмоль/л или с функцией почек недостаточной для поддержки отмены циклоспорина. Пациенты с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не были в достаточной степени изучены в данном исследовании и, следовательно, вышеуказанный режим не может быть рекомендован для этой группы пациентов.

Показания

   – профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки (в течение первых 2-3 мес в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и ГКС, затем в виде поддерживающей терапии - вместе с ГКС только если циклоспорин будет отменен).

Режим дозирования

Терапия Рапамуном должна осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных после трансплантации почки.
Взрослым при обычном режиме введения в течение 48 ч после трансплантации однократно назначают начальную дозу насыщения Рапамуна, равную 6 мг, затем назначают дозу, равную 2 мг 1 раз/сут. В последующем доза Рапамуна должна быть подобрана таким образом, чтобы минимальная концентрация в цельной крови находилась в пределах 4-12 нг/мл (хроматографический метод определения концентрации). Рапамун в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации назначается в комбинации с мироэмульсией циклоспорина. Минимальная концентрация циклоспорина в крови должна поддерживаться на уровне от 150 до 400 нг/мл (моноклональный метод определения концентрации). Чтобы свести к минимуму колебания в концентрации, Рапамун нужно принимать в одно и то же время по отношению к циклоспорину, а именно, 4 ч спустя после приема циклоспорина. Рапамун нужно постоянно принимать либо с пищей, либо между приемами пищи. Оптимально, чтобы модификация дозы Рапамуна производилась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации, измеренной не ранее 5 дней после последнего изменения дозы.
Затем переходят к поддерживающей терапии. Циклоспорин должен быть отменен за 4-8 недель, и доза Рапамуна должна подбираться в зависимости от его концентрации в крови. Рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию в цельной крови от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм Рапамуна и, следовательно, уровни Рапамуна снизятся при отмене циклоспорина, если доза Рапамуна не будет повышена. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммуносупрессии в отсутствии циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина. Рапамун следует использовать вместе с ГКС. У пациентов, у которых отмена циклоспорина была неудачной или не может быть осуществлена, терапия комбинацией циклоспорина и Рапамуна не должна продолжаться дольше 3 месяцев после трансплантации. У таких пациентов, в зависимости от клинической ситуации, Рапамун должен быть отменен и назначен альтернативный режим иммуносупрессии.
Больным с нарушением функции почек модификация дозы не требуется.
У больных с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести необходимо тщательно следить за уровнем минимальной концентрации Рапамуна в крови. Модификация начальной дозы насыщения Рапамуна не требуется.
Правила приготовления и использования раствора для приема внутрь
Следует снять c флакона защитный колпачок, для этого сдавить колпачок с боков и повернуть его. Нужно ввести адаптер для шприца во флакон до тех пор, пока он не поравняется с верхним краем флакона. Нельзя удалять уже введенный адаптер для шприца из флакона. Затем следует вставить один из шприцев-дозаторов в отверстие адаптера (поршень шприца полностью опущен).
Следует набрать необходимое количество раствора Рапамуна при помощи дозировочного шприца. Для этого следует осторожно потянуть за поршень шприца-дозатора, пока нижняя граница черной линии поршня не сравняется с соответствующей отметкой на шприце-дозаторе. При наборе раствора в шприц флакон должен находиться в вертикальном положении. Если в шприце-дозаторе появились пузырьки воздуха, следует возвратить раствор из шприца во флакон и повторить процедуру заново.
Точно отмеренное количество Рапамуна следует ввести при помощи шприца только в стеклянный либо пластиковый сосуд, содержащий, как минимум, 60 мл воды либо апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не должны использоваться для разведения. Следует энергично перемешать раствор и сразу выпить. Затем повторно налить в сосуд дополнительное количество (минимум 120 мл) воды или апельсинового сока, энергично перемешать и сразу выпить.
Если препарат следует принимать в определенное время дня и для этого его необходимо взять с собой, то следует заполнить шприц-дозатор до соответствующей метки и надеть на шприц колпачок (при этом должен произойти щелчок). После этого следует поместить шприц-дозатор с надетым на него колпачком в футляр. Шприц с препаратом может храниться при комнатной температуре (не превышающей 25°С) или в холодильнике. Набранный в шприц препарат должен быть использован в течение 24 ч.
Шприц-дозатор и колпачок предназначены для одноразового использования, после чего их нужно выбросить.

Побочное действие

В ходе клинических испытаний большинство больных получало терапию циклоспорином и ГКС; в связи с этим частота указанных побочных явлений относится к комбинации Рапамуна с циклоспорином и ГКС.
Частота возникновения нижеперечисленных побочных эффектов определялась в четырех клинических исследованиях. Два из них относились к разряду рандомизированных, мультицентровых, контролируемых исследований, проведенных двойным слепым методом. При этом 499 больных после пересадки почки получали Рапамун в дозе 2 мг/день и 477 больных получали Рапамун в дозе 5 мг/день, наряду с циклоспорином и ГКС. В ходе 2 других открытых исследований 771 больной получал первоначально Рапамун и циклоспорин. Больные были рандомизированы таким образом, чтобы продолжать терапию циклоспорином, либо прекратить его прием спустя 2-3 месяца после трансплантации.
Побочные явления перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто - 10%, часто - 1%-<10%, редко - 0.1%-<1%.
Со стороны организма в целом: очень часто - лимфоцеле, периферические отеки; часто - нарушенное заживление ран, отеки, инфекционные заболевания (грибковые, вирусные, бактериальные инфекции, вызванные микобактериями, вирусами Эпштейн-Барр, цитомегаловирусом, вирусом Herpes zoster, вирусом Herpes simplex), сепсис.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, диарея; часто - стоматит; редко - панкреатит.
Со стороны системы органов кроветворения и лимфатической системы: очень часто - анемия, тромбоцитопения; часто - лейкопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром; редко - лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолистеринемия, триглицеридемия (гиперлипидемия), гипокалиемия, повышение уровня ЛДГ; часто - изменения показателей печеночных проб (повышение активности АЛТ, АСТ).
Со стороны системы костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - некроз костной ткани.
Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, пневмония, пневмонит.
Дерматологические реакции: очень часто - акне; часто - сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевых путей; часто - пиелонефрит.
У больных, получавших иммуносупрессивную терапию, включавшую Рапамун, отмечались случаи развития пневмонита, иногда интерстициального характера, без установленной инфекционной этиологии. В некоторых случаях пневмонит исчезал после прекращения терапии Рапамуном; однако точная причина этого явления неизвестна.

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к сиролимусу или любым другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Не существует адекватных данных об использовании Рапамуна у беременных женщин. Рапамун не должен использоваться во время беременности, за исключением ситуаций, когда имеются абсолютные показания к его применению. Эффективная контрацепция должна применяться во время терапии Рапамуном и в течение 12 недель после прекращения приема Рапамуна.
Экспериментальные исследования на животных показали репродуктивную токсичность Рапамуна. Потенциальный риск для людей не установлен.
Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком женщин. Поскольку существует возможность развития побочных эффектов у детей на грудном вскармливании, необходимо прекращать грудное вскармливание на время терапии Рапамуном.
В экспериментальных исследованиях при назначении крысам меченного сиролимуса, радиоактивное вещество определялось в грудном молоке.

Особые указания

Рапамун предназначен только для приема внутрь.
Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтических концентраций препарата у всех больных. Концентрации Рапамуна в цельной крови особенно тщательно должны определяться у больных с нарушением функции печени; при одновременном назначении выраженных индукторов (например, рифампицин, рифабутин) или ингибиторов (например, кетоконазол) системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его приема, поскольку данным категориям больных с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.
При одновременном назначении Рапамуна и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. При одновременном назначении с другими препаратами, обладающими повреждающим действием на функцию почек, необходимо соблюдать осторожность.
У больных, получавших терапию циклоспорином и Рапамуном больше 3 месяцев, отмечался более высокий уровень креатинина сыворотки и более низкий уровень клубочковой фильтрации, чем у больных, получавших лечение циклоспорином и плацебо либо азатиоприном. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина и более высокий уровень клубочковой фильтрации, чем у больных, продолжавших получать лечение циклоспорином. До получения дальнейших клинических данных продолжительное одновременное назначение циклоспорина и Рапамуна для поддерживающей терапии не рекомендуется.
Рекомендуемые концентрации Рапамуна основаны на данных, полученных хроматографическими методами. В среднем, хроматографические методы (с использованием ультрафиолетовой либо масс-спектрометрической детекции), дают результаты, которые примерно на 20% ниже значений концентраций, полученных при использовании иммуноферментного метода. Регулирование концентрации до желаемого уровня должно осуществляться в соответствии с методом, используемым для ее определения.
Результатом иммуносупрессии может быть повышенная восприимчивость к инфекциям и возможное развитие лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Как и для всех больных с повышенным риском развития рака кожи, воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения должно быть ограничено за счет применения защитной одежды и использования средств для загара с высокой степенью защиты.
Чрезмерное подавление функции иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, фатальные инфекции и сепсис. У больных, не получавших противомикробной профилактики, были описаны случаи возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В связи с этим, профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, должна осуществляться в течение первых 12 мес после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации, в особенности у больных с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.
Применение Рапамуна у больных после пересадки почки было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, что может потребовать медикаментозной коррекции. У больных, которым назначен Рапамун, нужно следить за повышением уровня липидов. В случае, если гиперлипидемия установлена, должна быть начата терапия, включающая диету, физические упражнения и препараты, снижающие уровень холестерина. У больных с уже имеющейся гиперлипидемией перед началом лечения Рапамуном следует соотнести потенциальную пользу от лечения с возможным риском. Подобным образом необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Рапамуном у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.
На ограниченном числе больных была доказана хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. Тем не менее, у больных, получающих Рапамун в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы или фибратами, нужно тщательно следить за появлением признаков рабдомиолиза и других побочных эффектов.
Количество больных старше 65 лет, участвовавших в клинических испытаниях Рапамуна, было недостаточным для того, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между больными данной возрастной группы и пациентами более молодого возраста.
Использование в педиатрии
Имеющиеся данные недостаточны для того, чтобы рекомендовать использование Рапамуна у детей и подростков. Число данных по фармакокинетике Рапамуна у детей ограничено.

Передозировка

Симптомы. К настоящему времени имеется лишь небольшое число данных по передозировке. У одного больного отмечалась транзиторная фибрилляция предсердий после приема 150 мг Рапамуна.
Лечение: необходимо проводить симптоматическую терапию. Учитывая плохую растворимость Рапамуна в воде и высокую степень связывания с эритроцитами, можно предположить, что Рапамун фактически не будет удаляться в ходе диализа.

Лекарственное взаимодействие

В ходе клинических испытаний Рапамун назначался одновременно со следующими препаратами: циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетил, глюкокортикостероиды и цитотоксические антитела. Использование Рапамуна в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами изучено недостаточно.
Рапамун подвергается интенсивному метаболизму под действием CYP3A4 изофермента в стенке кишечника и печени. Рапамун также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов - Р-гликопротеина (P-gp) тонкого кишечника. Поэтому вещества, оказывающие воздействие на эти белки, могут влиять на абсорбцию Рапамуна и его последующее выведение.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4) оказывал выраженное воздействие на скорость и степень всасывания Рапамуна. Назначение микроэмульсионной формы циклоспорина А за 4 ч до приема Рапамуна приводило к возрастанию значений AUC , Cmax и Tmax cиролимуса в 1.8, 1.4 и 1.6 раза, соответственно. Однократный прием Рапамуна одновременно либо спустя 4 часа после приема циклоспорина не влиял на фармакокинетику микроэмульсионной формы циклоспорина у здоровых добровольцев. Рекомендуется назначать Рапамун спустя 4 часа после приема циклоспорина (микроэмульсионная форма).
Повторный прием рифампицина (индуктора CYP3A4) приводил к снижению концентраций Рапамуна в крови после однократного приема внутрь 10 мг раствора Рапамуна. Рифампицин увеличивал клиренс Рапамуна примерно в 5.5 раза и снижал AUC и Cmax приблизительно на 82% и 71%. При назначении рифампицина вместе с Рапамуном, начальная доза Рапамуна должна быть в 8 раз выше поддерживающей дозы, причем на протяжении 5-7 дней после модификации дозы необходимо регулярно определять концентрацию Рапамуна. После отмены рифампицина доза Рапамуна должна быть постепенно сокращена до исходной поддерживающей дозы.
Повторный прием кетоконазола (ингибитора CYP3A4) существенно влиял на скорость, степень всасывания и воздействие Рапамуна, что следует из возрастания значений Cmax, Tmax и AUC Рапамуна в 4.3, 1.4 и в 10.9 раз, соответственно. При назначении кетоконазола вместе с Рапамуном, начальная доза Рапамуна должна быть сокращена до 1/6 поддерживающей дозы, причем на протяжении 5-7 дней после модификации дозы необходимо регулярно определять концентрацию Рапамуна. После отмены кетоконазола доза Рапамуна должна быть постепенно повышена до исходной поддерживающей дозы.
Одновременный прием 10 мг раствора Рапамуна внутрь и 120 мг дилтиазема (ингибитора CYP3A4) существенно влиял на биодоступность Рапамуна. Значения Cmax, Tmax и AUC Рапамуна увеличились, соответственно, в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Рапамун не оказывал воздействия на фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов – дезацетилдилтиазема и дезметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо измерять концентрации Рапамуна в крови и модифицировать дозу последнего в случае необходимости.
Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между Рапамуном и 0.3 мг норгестрела/0.03 мг этинилэстрадиола. Несмотря на то, что при изучении взаимодействия после однократного приема препарата вместе с пероральным контрацептивом фармакокинетическое взаимодействие выявлено не было, нельзя исключить возможность изменений фармакокинетики, которые при длительной терапии Рапамуном могут оказать влияние на эффективность перорального контрацептива.
Ингибиторы CYP3A4 (блокаторы кальциевых каналов: никардипин, верапамил; противогрибковые препараты: клотримазол, флюконазол, итраконазол; антибиотики макролидного ряда: кларитромицин, эритромицин, тролеандомицин; препараты, оказывающие прокинетическое воздействие на желудочно-кишечный тракт: цисаприд, метоклопрамид; другие вещества: бромокриптин, циметидин, даназол; ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир) могут замедлить метаболизм Рапамуна и привести к повышению концентрации Рапамуна в крови.
Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; антибиотики: рифабутин, рифампицин, лекарственные растения: гиперицин (Hypericum perforatum) могут ускорить метаболизм Рапамуна и привести к снижению концентрации Рапамуна в крови. Хотя в условиях in vitro Рапамун ингибирует микросомальную систему цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 печени человека, нет оснований предполагать, что препарат подавляет активность изоферментов in vivo, поскольку для этого требуются гораздо более высокие концентрации Рапамуна, чем те, которые наблюдаются при приеме терапевтических доз Рапамуна.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут уменьшить выведение Рапамуна из клеток кишечника и привести, таким образом, к повышению уровня Рапамуна в крови.
У пациентов, получающих Рапамун вместе с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами, возможно развитие рабдомиолиза.
Между Рапамуном и ацикловиром, атровастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/cульфаметоксазолом не отмечалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте. Для защиты от света хранить в оригинальном контейнере. Срок годности - 18 мес.
В случае необходимости флаконы могут храниться при комнатной температуре, не выше 25°С, в течение короткого периода времени (не более 24 ч).
При хранении в холодильнике во флаконе с раствором может появиться незначительное помутнение. Если это произошло, необходимо дать раствору постоять при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать. Наличие помутнения не влияет на качество продукта. Открытый флакон можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 30 дней. В шприце-дозаторе при комнатной температуре (не выше 25°С) препарат можно хранить в течение 24 ч.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.



Источник информации : Справочник Видаль-2003
Информация из справочников Видаль 2000 - Видаль 2006 для проекта E-apteka.ru ("Электронная аптека") предоставлена компанией АстраФармСервис



Рейтинг@Mail.ru