ВИФЕНД®. Информация о препарате

ВИФЕНД®. Информация о препарате
Электронная аптека Поиск по текстам Главная страница

фотографии упаковокВИФЕНД® (VFEND®)

Voriconazole


Производитель:
HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Co. KG

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR50" - на другой.

1 таб.
вориконазол50 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат).
2 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR200" - на другой.

1 таб.
вориконазол200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат).
2 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета.

1 фл. (3.4 г)
вориконазол200 мг

Прочие ингредиенты: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-цеклодекстрина (SBECD).
3.4 г - флаконы (1) - пачки картонные.

Регистрационные номера №№:

  • таб., покр. оболочкой, 50 мг, 200 мг: 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56 или 100 шт. - П №015540/01 12.04.04
  • лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 200 мг/3.4 г: фл. 1 шт. - П №015539/01 12.04.04

    Фармакологическое действие

    Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14a-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
    In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
    Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
    Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
    In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.
    In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

    Показания

    – инвазивный аспергиллез;
    – тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
    – кандидоз пищевода;
    – тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
    – тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
    – профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

    Режим дозирования

    Вифенд внутрь принимают за 1 ч или через 1 ч после еды.
    Парентерально Вифенд вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч. Раствор нельзя вводить в/в струйно.
    Взрослым Вифенд назначают внутрь или в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.
    Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

    ПоказанияВ/в введениеПрием внутрь
    пациенты с массой тела >=40 кгпациенты с массой тела <40 кг
    Насыщающая доза (в первые 24 ч)
    При всех показаниях6 мг/кг каждые 12 ч400 мг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч
    Поддерживающие дозы (после первых 24 ч)
    Профилактика прорывных инфекций 3 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч
    Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, устойчивые к флуконазолу4 мг/кг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч
    Инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium4 мг/кг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч
    Другие серьезные инфекции, вызванные плесневыми грибами4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч
    Кандидоз пищевода, вызванный Candida albicans, у пациентов с иммунодефицитомНет рекомендаций 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч

    При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг каждые 12 ч.
    При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 кг).
    При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).
    При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда для приема внутрь увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).
    При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для в/в введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч.
    При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
    При одновременном применении с рифабутином или фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для в/в введения повышают до 5 мг/кг каждые 12 ч.
    Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
    Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста не требуется.
    Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек. При назначении Вифенда в виде инфузии следует учитывать, что у пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории пациентов Вифенд следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием препарата внутрь.
    Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
    При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
    У пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
    Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.
    Опыт применения препарата Вифенд у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет, использованные в фармакокинетических исследованиях, представлены в таблице.

    ДозаВ/в введениеПрием внутрь
    Насыщающая доза (первые 24 ч)6 мг/кг каждые 12 ч6 мг/кг каждые 12 ч
    Поддерживающая доза (после первых 24 ч)4 мг/кг каждые 12 ч 4 мг/кг каждые 12 ч

    Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.
    Детям в возрасте 12 лет и старше режим дозирования препарата такой же, как у взрослых.
    Правила приготовления раствора для инфузий
    Флаконы предназначены для однократного применения. Содержимое одного флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии, в результате получают готовый инфузионный раствор с концентрацией вориконазола от 0.5 до 5 мг/мл.

    Масса тела (кг)Объемы концентрата Вифенда (10 мг/мл), необходимые для приготовления:
    Доза 3 мг/кг (число флаконов)Доза 4 мг/кг (число флаконов)Доза 6 мг/кг (число флаконов)
    309.0 (1)12 (1)18 (1)
    3510.5 (1)14 (1)21 (2)
    4012.0 (1)16 (1)24 (2)
    4513.5 (1)18 (1)27 (2)
    5015.0 (1)20 (1)30 (2)
    5516.5 (1)22 (2)33 (2)
    6018.0 (1)24 (2)36 (2)
    6519.5 (1)26 (2)39 (2)
    7021.0 (2)28 (2)42 (3)
    7522.5 (2)30 (2)45 (3)
    8024.0 (2)32 (2)48 (3)
    8525.5 (2)34 (2)51 (3)
    9027.0 (2)36 (2)54 (3)
    9528.5 (2)38 (2)57 (3)
    10030.0 (2)40 (2)60 (3)

    Стерильный лиофилизат не содержит консерванта и предназначен для однократного применения. Препарат можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C в том случае, если раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.
    Для разведения концентрата можно использовать следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения; сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% раствор декстрозы (глюкозы) и сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% раствор декстрозы и 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% раствор декстрозы для в/в введения; 5% раствор декстрозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для в/в введения; 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения.
    Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше не известна.

    Побочное действие

    Наиболее распространенные побочные реакции: зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
    Ниже приведены нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении препарата и, вероятно, связанные с проводимой терапией.
    Критерии оценки частоты побочных явлений: очень часто - >=10%; часто - от >=1% до <10%; редко – от >=0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% до <0.1%.
    Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции гриппоподобный синдром.
    Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко – наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.
    Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме или дозами препарата, в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).
    Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, гипотиреоз.
    Аллергические реакции: редко – аллергические и анафилактоидные реакции. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.
    Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко – лимфангит.
    Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; редко – гипохолестеринемия.
    Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; редко – артрит.
    Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипостезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко – синдром Гийенна-Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.
    Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
    Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, макуло-папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко – токсический эпидермальный некролиз, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема. Дерматологические реакции встречаются более чем у 19% пациентов, в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.
    Со стороны органов чувств: часто - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко – блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва. Зрительные нарушения отмечаются очень часто (примерно у 30% затуманивание зрения, изменения цветового зрения, фотофобия), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 мин, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (более 29 дней) применения препарата на зрительную функцию не установлен.
    Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко – повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко – некроз почечных канальцев.

    Противопоказания

    – повышенная чувствительность к компонентам препарата;
    – одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина;
    – одновременный прием сиролимуса;
    – одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;
    – одновременный прием с ритонавиром;
    – одновременный прием с эфавиренцем;
    – одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином).
    С осторожностью назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов.

    Беременность и лактация

    Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.
    В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.
    Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (грудного вскармливания), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.
    Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом.

    Особые указания

    Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
    Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
    Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.
    Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. В период применения препарата следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина), при этом при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.
    В период применения препарата следует контролировать показатели функции почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).
    При выраженных инфузионных реакциях следует обсудить целесообразность продолжения инфузионного введения Вифенда.
    При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.
    Пациенты, применяющие Вифенд, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.
    При назначении Вифенда пациентам, получающим циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены Вифенда следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.
    При необходимости совместного применения Вифенда и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.
    При необходимости совместного применения Вифенда и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.
    Использование в педиатрии
    Безопасность и эффективность применения Вифенда у детей младше 2 лет не установлены.
    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
    Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

    Передозировка

    Лечение: антидот не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол и SBECD выводятся при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин и 55 мл/мин соответственно. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

    Лекарственное взаимодействие

    Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
    При одновременном применении с рифампицином (индуктор CYP P450) в дозе 600 мг/сут Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана).
    При одновременном применении с Вифендом, ритонавир (индуктор CYP P450, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).
    При совместном применении с мощными индукторами CYP P450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.
    При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP P450) в дозе 400 мг 2 раза/сут Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы Вифенда не требуется).
    Ранитидин в дозе 150 мг 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
    Эритромицин (ингибитор CYP3A4) при применении в дозе 1 г 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 мг 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
    Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
    При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (такая комбинация противопоказана).
    При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (такая комбинация противопоказана).
    При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).
    При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
    При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увелич