КСЕЛОДА (XELODA) Capecitabine

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 60 шт.
        1 таб.
капецитабин        150 мг
Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 120 шт.
        1 таб.
капецитабин        500 мг

Регистрационный номер №:
таб., покр. оболочкой, 150 мг: 60 шт.; таб., покр. оболочкой, 500 мг: 120 шт. - П-8-242 №011087 14.05.99

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат для приема внутрь, производное фторпиримидина карбамата.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo активируется в ткани опухоли и, превращаясь в 5-фторурацил (5-ФУ), оказывает селективное цитотоксическое действие. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.
Для изучения селективного превращения капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишки. После приема капецитабина внутрь (в дозе 1255 мг/м² 2 раза/сут за 5-7 дней до операции) концентрации 5-ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях и в плазме. Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, поперечноободочной и прямой кишки, шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в здоровых тканях.
Эффективность при раке толстой кишки. Данные 2 многоцентровых , рандомизированных, контролируемых исследований III фазы, проведенных по одному плану, подтверждают возможность применения Кселоды как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. В этих исследованиях 603 пациента были рандомизированы в группы на лечение Кселодой в дозе 2510 мг/м²/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (трехнедельные циклы), а другие 604 пациента - на лечение 5-ФУ и лейковорином (схема Мэйо). Суммарная частота объективной ремиссии составила 25.7% при лечении Кселодой и 16.7% при лечении по схеме Мэйо (p<0.0002). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 140 дней при лечении Кселодой и 144 дня при использовании схемы Мэйо, медиана выживаемости - 392 и 391 день, соответственно.
Эффективность при раке молочной железы. Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии, уже получивших массивную терапию и рефракторных к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того, 41% больных были резистентны, а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами; 82% пациентов уже получали 5-ФУ. Первичным критерием эффективности исследования было объективное уменьшение размеров опухоли (там, где их можно было определить). Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее, чем на 50% на протяжении, по крайней мере, 1 мес. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м² в течение 2 недель, затем делали недельный перерыв и вновь назначали препарат в виде трехнедельных циклов.
Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий, в т.ч. 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня, медиана продолжительности ремиссии - 241 день, медиана продолжительности жизни - 384 дня.
Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли, потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов, у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм, у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).

Показания

   – местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
   – терапия первой линии метастазирующего рака толстой кишки.

Режим дозирования

Рекомендованная доза Кселоды составляет 1250 мг/м² 2 раза/сут (утром и вечером, что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Препарат принимают перорально, не позже, чем через 30 мин после окончания приема пищи, запивая таблетки Кселоды водой.
Дозу Кселоды рассчитывают на площадь поверхности тела следующим образом:

Побочное действие

В таблице представлены нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях у >2% больных (n=875) и расцененные как отдаленно, возможно или наверное связанные с приемом Кселоды. Информация по безопасности основывается на 3 исследованиях II фазы у больных раком молочной железы (n=245) и 3 исследованиях (одно - 1 фазы, два - II фазы) у мужчин и женщин с раком толстой кишки (n=630).

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к капецитабину;
   – тяжелые и неожиданные реакции на лечение фторпиримидином или повышенная чувствительность к фторурацилу (метаболиту капецитабина) в анамнезе;
   – одновременный прием соривудина и его структурных аналогов.

Беременность и лактация

Не следует применять Кселоду при беременности. Если препарат необходимо назначить при беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода.
Клинических исследований по применению Кселоды при беременности нет, однако на основании фармакологических и токсикологических характеристик, можно предположить, что Кселода может оказать повреждающее действие на плод.
Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой.
Неизвестно, выделяется ли капецитабин и его метаболиты с грудным молоком. Из-за возможных побочных реакций у грудных детей, назначения препарата кормящей матери следует избегать, если только преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для ребенка.
В экспериментальных исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциально тератогенным для человека.
В исследовании с разовым пероральным введением Кселоды лактирующим мышам в их молоке было обнаружено значительное количество метаболитов капецитабина.

Особые указания

Больных, получающих Кселоду, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют постоянной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в уменьшении его дозы или временном прерывании приема.
Спектр кардиотоксичности при лечении Кселодой аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше, поэтому при назначении Кселоды таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Лечение Кселодой может вызвать диарею, иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2-4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать , проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов в возрасте 60-79 лет была такой же, как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.
Кселода может вызвать развитие ладонно-подошвенного синдрома (син. - ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией), который представляет собой проявление кожной токсичности (медиана времени до развития - 79 дней, диапазон - от11 до 360 дней), степень тяжести которого варьирует от 1 до 3. При возникновении 2 или 3 степени ладонно-подошвенного синдрома применение Кселоды следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при синдроме 3 степени последующие дозы Кселоды следует уменьшить.
При повышении уровня билирубина в сыворотке 2-4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени.
Больных с нарушением функции печени следует тщательно наблюдать. Влияние поражения печени, не обусловленного метастазами в печень, а также тяжелой печеночной недостаточности на распределение Кселоды не изучено. У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты и капицетабин, необходимо регулярно контролировать параметры свертывания.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Кселоды у детей не изучалась.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было.
Симптомы. Учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы (3514 мг/м²/сут), можно ожидать, что острая передозировка будет проявляться тошнотой, рвотой, диареей, кровотечениями, а также угнетением костного мозга.
Лечение: проводят поддерживающую симптоматическую терапию. Возможно понижение концентрации 5'-ДФУР, низкомолекулярного метаболита препарата, с помощью диализа.

Лекарственное взаимодействие

Кселода обладает низким потенциалом фармакокинетических взаимодействий, поскольку слабо связывается с белками сыворотки, и ни капецитабин, ни его метаболиты не подавляют и не стимулируют активность изоферментов P₄₅₀ in vitro и in vivo у животных.
При одновременном применении капецитабина с непрямыми антикоагулянтами (типа варфарина и фенпрокумона) описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней - нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае - через месяц после ее завершения.
При одновременном применении капицетабина и фенитоина описано повышение концентрации фенитоина в плазме, вследствие чего рекомендуется регулярный мониторинг последних.
При совместном применении Кселоды с антацидами, содержащими гидроксиды алюминия и магния, отмечалось небольшое повышение концентраций капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияли.
При одновременном применении лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.
При совместном применении капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику капецитабина.
В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления дигидропиримидин-дегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов, потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
Препарат не следует использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.