• Главная
>
• Untitled

Untitled

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

ВЛИЯНИЕ НА МЫШЦЫ

Симвастатин и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы иногда могут вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли или слабости, связанной с резким возрастанием креатинкиназы (более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы). Редко отмечаются случаи рабдомиолиза, сочетающиеся со вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, или без острой почечной недостаточности. В Скандинавском Исследовании влияния Симвастатина на Выживаемость был отмечен один случай миопатии среди 1399 пациентов, принимавших 20 мг симвастатина в сутки, и ни одного случая среди 822 пациентов, принимавших 40 мг симвастатина в сутки (медиана времени участия пациентов 5,4 года). В двух 6-месячных контролируемых клинических исследованиях отмечен один случай миопатии среди 436 пациентов, принимавших 40 мг симвастатина в сутки и 5 случаев среди 669 пациентов, принимавших 80 мг в сутки. Риск возникновения миопатии возрастает при совместном применении ЗОКОРа с определенными лекарственными средствами, некоторые из которых были запрещены для использования в данных исследованиях.

Миопатия, обусловленная взаимодействием лекарственных средств

Частота и тяжесть миопатии возрастает при совместном применении ингибиторов HMG-CoA-редуктазы с лекарственными средствами, которые могут сами по себе вызывать миопатию, как, например, гемфиброзил и другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в липид-снижающих дозах (больших или равных 1 г в день).

В дополнение к изложенному, риск возникновения миопатии возрастает при высоком уровне активности ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в плазме. Симвастатин и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы метаболизируются с участием 3А4 изоформы цитохрома р450. Определенные лекарственные средства, метаболизирующиеся этим же путем, могут значительно увеличивать уровни ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в плазме, таким образом увеличивая риск возникновения миопатии. К таким лекарственным средствам относятся циклоспорин, итраконазол, кетоконазол и другие противогрибковые азолы, макролидные антибиотики эритромицин и кларитромицин, а также антидепрессант нефазодон.

Снижение риска миопатии

1. Общие меры

Пациенты, начинающие применение симвастатина должны быть предупреждены о риске возникновения миопатии; им должно быть предложено незамедлительно сообщать обо всех случаях необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости. Уровень креатинкиназы в 10 раз превышающий верхнюю границу нормы у пациентов с необъяснимыми мышечными симптомами означает наличие миопатии. Лечение симвастатином должно быть прекращено, если миопатия диагностирована или есть подозрение на ее возникновение. В большинстве случаев, когда пациенты быстро прекращали прием лекарственного средства, мышечные симптомы и повышенный уровень креатинкиназы приходили в норму.

Среди пациентов с рабдомиолизом многие имели осложненный анамнез. Некоторые страдали почечной недостаточностью, что являлось обычно осложнением длительно текущего диабета. У таких пациентов повышение дозы лекарственного средства должно производиться с особой осторожностью. Поскольку неизвестно никаких нежелательных последствий прерывания лечения на короткий срок, прием симвастатина следует прекратить за несколько дней до проведения серьезного хирургического вмешательства, а также когда развивается любое серьезное острое состояние, требующее медицинского или хирургического вмешательства.

2. Меры по снижению риска возникновения миопатии, обусловленной взаимодействием лекарственных средств (см. выше)

Врачам, намеривающимся проводить комбинированную терапию симвастатином и другими, взаимодействующими с ним лекарственными средствами, следует взвесить потенциальную пользу и риск, тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения любых признаков и симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения лекарственным средством и после увеличения дозы любого лекарственного средства. В данных ситуациях желательно периодическое определение креатинкиназы, но нет полной уверенности, что такие наблюдения предотвратят возникновение миопатии.

Следует избегать комбинированного использования симвастатина с фибратами или ниацином, если только польза от дальнейшего изменения уровня липидов не является очевидной и не перевешивает возможный риск от взаимодействия этих лекарственных средств. В небольших, непродолжительных клинических исследованиях с тщательным наблюдением за пациентами комбинированное применение фибратов или ниацина с низкими дозами симвастатина не приводило к возникновению миопатии. Добавление этих лекарственных средств к симвастатину обеспечивает небольшое дополнительное снижение ЛПНП-холестерина, однако в дальнейшем может произойти снижение триглицеридов и возрастание ЛПВП-холестерина. Если одно из этих лекарственных средств должно быть назначено вместе с симвастатином, то клинический опыт показывает, что риск возникновения миопатии меньше при комбинации симвастатина с ниацином, чем с фибратами.

Для пациентов, принимающих одновременно с симвастатином циклоспорин, фибраты или ниацин, доза симвастатина обычно не должна превышать 10 мг (см. ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ, СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ), так как риск возникновения миопатии значительно возрастает при приеме более высоких доз. Следует рассмотреть возможность прерывания приема симвастатина на время лечения системными противогрибковыми азолами или макролидными антибиотиками. Противопоказано одновременное назначение мибефрадила и симвастатина. Следует избегать сопутствующего применения других препаратов с зарегистрированным сильным ингибирующим эффектом на цитохром Р 450 3А4 в терапевтических дозах, только если положительные эффекты комбинированной терапии превысят повышенный риск такой терапии.

ВЛИЯНИЕ НА ПЕЧЕНЬ

При клинических испытаниях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось выраженное и устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы). Когда назначение препарата прерывалось или прекращалось, уровни трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Гиперчувствительность к препарату не отмечалась. Некоторые из этих пациентов перед началом лечения симвастатином имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотребляли алкоголем.

В Скандинавском Исследовании влияния Симвастатина на Выживаемость число пациентов, у которых отмечалось изменение уровня более, чем одной трансаминазы, превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы, достоверно не различалось в ходе исследования в группах пациентов, принимавших симвастатин и плацебо (14 пациентов (0,7%) и 12 пациентов (0,6%)). Частота единичных возрастаний АЛТ в три раза превышающих верхную границу нормы, в течение первого года исследования была значительно выше в группе пациентов, принимавших симвастатин (20 против 8, р=0,023), в дальнейшем этой разницы не отмечалось. Повышение уровня трансаминаз явилось причиной для выбывания 8 пациентов из группы, принимавшей симвастатин (n=2221), и 5 пациентов из группы плацебо (n=2223). Из 1986 пациентов, принимавших симвастатин в клиническом исследовании 4S и имевших нормальные показатели печеночных функциональных проб на момент начала лечения, только у 8 (0,4%) пациентов наблюдалось повышение печеночных функциональных проб в 3 раза выше верхней границы нормы и/или эти пациенты выбыли из исследования из-за возросшего уровня трансаминаз (медиана времени участия пациентов 5,4 года). Все пациенты, принимавшие участие в этом исследовании, получали начальную дозу симвастатина 20 мг; у 37% пациентов доза была увеличена до 40 мг в сутки.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1105 пациентов, принимавших симвастатин в дозе 40 и 80 мг на протяжении 6 месяцев, частота возникновения устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз, связанного, по мнению исследователей, с приемом симвастатина, составляла 0,7% и 1,8% соответственно.

Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени, которое следует периодически повторять (например, раз в полгода) в ходе первого года лечения или в течение года после последнего повышения дозы. Пациентам, у которых доза была повышена до 80 мг, следует проводить дополнительный тест через 3 месяца. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследование в ближайшее время и в последующем проводить его более часто. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить.

Данный препарат следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе перенесенное заболевание печени. Наличие текущего заболевания печени или увеличение уровня трансаминаз неясной этиологии являются противопоказаниями к назначению симвастатина.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

При отсутствии любой лекарственной терапии, с течением времени ожидается увеличение числа участков помутнения хрусталика, что является результатом старения. Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

БЕРЕМЕННОСТЬ

ЗОКОР противопоказан беременным.

Атеросклероз является хроническим процессом и отмена гипохолестеринемических лекарственных средств во время беременности не должна оказывать существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Кроме того, холестерин и другие продукты его биосинтеза являются важными компонентами для развития плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран. В связи с тем, что ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как ЗОКОР, уменьшают синтез холестерина и, возможно, других продуктов его биосинтеза, ЗОКОР противопоказан во время беременности. ЗОКОР следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Если в процессе лечения ЗОКОРом возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Имеется несколько сообщений о врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали во время беременности ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременности у женщин, принимавших ЗОКОР или другие сходные по структуре ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, случаи врожденных аномалий, самопроизвольных выкидышей и смерти плода или мертворождения не превышают этих показателей в общей популяции. Так как безопасность для беременных женщин не доказана и нет данных, что лечение ЗОКОРом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности.

КОРМЯЩИЕ МАТЕРИ

Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты с женским молоком. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выделяются с женским молоком, женщинам, принимающим ЗОКОР, не рекомендуется кормление грудью в связи с возможностью развития тяжелых неблагоприятных реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ

Безопасность и эффективность препарата в педиатрической практике не установлены.

В настоящее время не рекомендуется назначать ЗОКОР детям.

ПРИМЕНЕНИЕ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

У пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших симвастатин в ходе контролируемых клинических испытаний, эффективность препарата, оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и ЛПНП-холестерина, оказалась такой же, как и в популяции в целом, при этом не наблюдалось достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов.